Dott. Antonio Molinari - Biologo Nutrizionista Facebook ad: “OBESITÀ E RESISTENZA ALLA PERDITA DI PESO”

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⚙️ OBESITÀ E RESISTENZA ALLA PERDITA DI PESO L’efficacia limitata delle strategie di controllo del peso nell’affrontare l’obesità rappresenta una delle sfide più complesse dei tempi moderni, in considerazione della diffusione del problema e delle sue conseguenze sulla salute in generale. La ricerca scientifica ha rivelato come l’obesità induca modifiche profonde e persistenti nei tessuti chiave dell’organismo, creando meccanismi adattativi che favoriscono la ritenzione del grasso corporeo e ostacolano la perdita di peso. Con questo breve articolo vorrei quindi approfondire quelli che sono i meccanismi biochimici e fisiologici attraverso i quali il tessuto adiposo bianco e bruno, il muscolo scheletrico e il sistema nervoso centrale sviluppano una resistenza alle strategie di dimagrimento. 1️⃣ Il tessuto adiposo bianco rappresenta il principale sito di accumulo energetico dell’organismo, immagazzinando l’energia sotto forma di trigliceridi quando i substrati energetici superano i fabbisogni immediati. Nell’obesità, l’espansione volumetrica degli adipociti porta ad un incremento delle necessità di ossigeno, e questo conduce ad una compressione dei microvasi sanguigni, determinando ipossia in regioni tissutali specifiche. Questa ipossia cronica promuove l’attivazione di meccanismi correlati allo stress e all’apoptosi, nonché il reclutamento leucocitario, determinando uno shift verso un profilo proinfiammatorio e insulino-resistente del tessuto adiposo bianco. I mediatori proinfiammatori rilasciati dagli adipociti e dai leucociti, in particolare il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) e l’interleuchina-6 (IL-6), svolgono un ruolo cruciale nell’induzione della resistenza insulinica sistemica. La liberazione continua di acidi grassi liberi (FFA) dagli adipociti bianchi insulino-resistenti portano all’accumulo di digliceridi (DAG) negli epatociti e nei miociti. I DAG accumulati attivano le protein chinasi C (PKCε e PKCθ), che fosforilano il recettore dell’insulina e il substrato del recettore insulinico-1 (IRS1), interrompendo la segnalazione insulinica a valle. 🔴 Il tessuto adiposo bruno, caratterizzato dalla presenza della proteina disaccoppiante-1 (UCP1), converte i substrati energetici immagazzinati, in calore, attraverso cicli dipendenti da UCP1 e calcio. Nell’obesità si osserva una soppressione significativa dell’attività di UCP1 e della biogenesi mitocondriale nel tessuto adiposo bruno, con ungrado di disfunzione ossidativa direttamente correlato all’indice di massa corporea. Questo fenomeno, definito “whitening”, rappresenta una transizione metabolica verso l’immagazzinamento energetico piuttosto che la dissipazione. 2️⃣ Negli adipociti bianchi, la degradazione dei trigliceridi e il rilascio di acidi grassi liberi sono mediati dall’attività della lipasi ormone-sensibile (HSL), attivata dalla protein chinasi A (PKA) in seguito a stimolazione adrenergica/noradrenergica. Negli individui obesi si evidenzia una diminuita risposta lipolitica alla stimolazione catecolaminergica, fenomeno che compromette significativamente il controllo del peso corporeo. La resistenza adrenergica negli adipociti bianchi può derivare da molteplici alterazioni della segnalazione catecolaminergica, inclusa la diminuita espressione e funzione dei recettori β2-adrenergici (β2-AR), l’aumentata attività dei recettori α2-AR e la ridotta attività della PKA. La stimolazione cronica dei recettori β-adrenergici, che si verifica nell’obesità a causa dell’incrementato overflow simpatico verso la periferia, risulta nella desensibilizzazione recettoriale. ⚙️ L’infiammazione di basso grado nel tessuto adiposo bianco è emersa come determinante critica della compromessa responsività alle catecolamine negli adipociti. Il TNF-α produce resistenza alla lipolisi indotta dalle catecolamine attraverso la downregolazione dell’espressione dei recettori β3-AR. Negli adipociti isolati, l’attivazione delle chinasi non canoniche stimolate dal TNF-α - la chinasi del sottotipo epsilon del fattore nucleare kappa-B (IKKε) e la TANK-binding chinasi 1 (TBK1) - provoca l’inibizione della segnalazione β-adrenergica attivando la fosfodiesterasi 3B (PDE3B). 3️⃣ L’aumentata fibrosi interstiziale rappresenta una caratteristica distintiva della disfunzione del tessuto adiposo bianco nell’obesità. La fibrosi è caratterizzata dall’incrementata produzione di collagene di tipo I, III e VI e proteine che formano la lamina basale come la laminina α4. La persistenza di ipossia e infiammazione stimola la produzione di collagene e proteine della matrice extracellulare da parte di fibroblasti, preadipociti e macrofagi attraverso l’upregolazione del fattore inducibile dall’ipossia (HIF-1α) e altri mediatori profibrotici. La fibrosi interstiziale compromette l’approvvigionamento ematico degli adipociti e ne limita l’espandibilità, innescando vie stress-infiammatorie che esacerbano la disfunzione del tessuto adiposo bianco. Diversi studi supportano l’idea che elevati livelli di fibrosi interstiziale nel tessuto adiposo bianco ostacolino la perdita di grasso. I topi con delezione della laminina α4 accumulano meno tessuto adiposo bianco e mostrano maggiore spesa energetica sia in condizioni di termoneutralità che durante l’esposizione al freddo. 4️⃣ Il muscolo scheletrico contribuisce significativamente alla spesa energetica, rappresentando fino al 20% del consumo di ossigeno dell’intero organismo. Nell’obesità, l’eccessiva deposizione lipidica e l’infiammazione di basso grado sono i fattori primari che contribuiscono alla disfunzione muscolare. I lipidi derivati dalla dieta e gli acidi grassi non esterificati rilasciati dal tessuto adiposo bianco determinano un eccessivo accumulo di trigliceridi e digliceridi nelle cellule muscolari, compromettendo la sensibilità insulinica muscolare. Negli individui obesi, il muscolo scheletrico presenta gradi variabili di inflessibilità metabolica. Nei soggetti magri, i muscoli ossidano preferenzialmente i lipidi a riposo, mentre quando viene imposto un carico di glucosio, i muscoli sani incrementano l’uptake e l’ossidazione del glucosio per favorirne il rapido smaltimento dal torrente ematico. Questa proprietà è parzialmente persa nei muscoli delle persone obese, come evidenziato dalla soppressione dello shift verso l’utilizzazione del glucosio in seguito alla somministrazione di insulina o al consumo di pasti. ⚠️ La disfunzione mitocondriale nel muscolo scheletrico degli individui obesi spiega parzialmente la perdita di capacità ossidativa e l’inflessibilità metabolica. I mediatori proinfiammatori associati all’obesità e i radicali liberi inibiscono la biogenesi mitocondriale e la fosforilazione ossidativa, risultando in un ridotto contenuto mitocondriale e compromessa capacità di ossidazione di glucosio e lipidi. ⭕️ Gli individui obesi spesso sperimentano ridotta fitness muscolare e sono predisposti a sviluppare sarcopenia, particolarmente con l’avanzare dell’età. Lo sviluppo di sarcopenia nell’obesità è multifattoriale, con inattività fisica, deposizione lipidica intramuscolare e incrementata infiammazione sistemica che rappresentano fattori causali chiave. La perdita di massa muscolare e performance influenza il tasso di ossidazione dei substrati energetici, potenzialmente ostacolando la perdita di peso. Nei soggetti affetti da obesità e sarcopenia, i miociti presentano un numero ridotto di mitocondri e dimostrano diminuita capacità di ossidare i lipidi. A riposo, i soggetti affetti da sarcopenia mostrano fino al 30% di ossidazione lipidica inferiore rispetto agli individui sani. 5️⃣ L’obesità e la sovralimentazione scatenano infiammazione nell’ipotalamo mediobasale, che rappresenta un’area chiave in quanto integra segnali ormonali, ambientali e neurali per fornire output endocrini e comportamentali coerenti. I neuroni localizzati nel nucleo arcuato dell’ipotalamo mediobasale svolgono un ruolo cruciale nello stimolare l’attività del tessuto adiposo bruno e il browning, regolando contemporaneamente la lipogenesi e la sensibilità insulinica nel tessuto adiposo bianco. I topi nutriti con dieta ricca di grassi dimostrano upregolazione della via JNK/NF-κB e incrementata produzione di citochine proinfiammatorie come IL-1β, TNF-α e IL-6, accompagnate da aumentata attivazione microgliale. I mediatori proinfiammatori rilasciati dal tessuto adiposo bianco, inclusi TNF-α e FFA, svolgono un ruolo significativo nell’induzione dell’infiammazione nell’ipotalamo mediobasale. La conservazione della segnalazione di leptina e insulina nel nucleo arcuato è critica per promuovere sazietà, stimolare l’attività del tessuto adiposo bruno e mantenere un peso corporeo appropriato. Tuttavia, l’infiammazione cronica e la disfunzione associate all’obesità possono disturbare questo delicato equilibrio, spostando il set-point ipotalamico verso l’immagazzinamento energetico. 🔴 La regolazione del comportamento alimentare coinvolge interazioni intricate tra circuiti neurali, segnali periferici e fattori ambientali. Lo striato, particolarmente la sua sottoregione nota come nucleo accumbens, è coinvolto negli aspetti incentivanti, rinforzanti e motivazionali dei segnali alimentari ed è strettamente collegato con i circuiti regolatori ipotalamici e il sistema di ricompensa oppioide. Alterazioni nel rilascio di dopamina e nell’espressione dei recettori dopaminergici D2/D3 nello striato e in altre regioni cerebrali sono state documentate sia in animali che in umani obesi. In questa condizione, lo striato presenta ridotta responsività alla stimolazione dopaminergica indotta dal consumo di cibo. L’esposizione a lungo termine a una dieta ricca di grassi compromette il rilascio di dopamina nello striato in seguito all’ingestione di carboidrati e lipidi. Questa deficienza nella segnalazione dopaminergica esacerba l’obesità stimolando un’alimentazione compensatoria eccessiva come strategia per ripristinare la sensibilità nei circuiti della ricompensa. La downregolazione dei recettori D2/D3 nello striato degli animali obesi influenza significativamente la loro motivazione a impegnarsi in attività fisica, aggravando la propensione all’inattività. 👉🏻 Quindi come si é visto, nell’obesità, l’infiammazione e la disfunzione metabolica nel tessuto adiposo bianco e bruno attenuano la lipolisi mediata adrenergicamente e influenzano la termogenesi corporea, condizionando la perdita di grasso. Questo fenomeno è ulteriormente esacerbato dall’aumentata fibrosi interstiziale nel tessuto adiposo bianco. 🔋 Il corpo umano è programmato per trattenere l’energia immagazzinata. Tutte le modifiche tissutali descritte rappresentano meccanismi adattativi finalizzati a rafforzare l’immagazzinamento energetico durante periodi di abbondante approvvigionamento alimentare, migliorando la sopravvivenza durante periodi di scarsità. Tuttavia, nel contesto di continua abbondanza energetica, tali meccanismi di risparmio energetico diventano controproducenti per il controllo del peso e possono perpetuare l’obesità. Ne consegue che l’identificazione di strategie per alleviare l’infiammazione di basso grado e ripristinare la funzione tissutale è cruciale per ideare trattamenti dell’obesità più efficaci. Inoltre, lo sviluppo di strategie mirate al ripristino del funzionamento appropriato dei nuclei cerebrali che controllano la motivazione e il comportamento alimentare appare altamente promettente. La comprensione di questi meccanismi rappresenta il fondamento per lo sviluppo di approcci terapeutici innovativi e personalizzati nella gestione dell’obesità. ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• 🖋🗓 INFO E PRENOTAZIONI ☎ 3394130964 (anche WhatsApp 📱) 📧 [email protected] 📍CAMPAGNA Via della Democrazia, 2 📍BATTIPAGLIA Via Rosa Jemma, 52 (STUDIO DI LUCIA) 📍OLIVETO CITRA Via Felice Cavallotti, 84 (FisioClem) ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• 📌 PER APPROFONDIRE: 📚 Giordano A, Frontini A, Cinti S. Convertible visceral fat as a therapeutic target to curb obesity. *Nat Rev Drug Discov*. 2016;15(6):405-424. 📚 Maurizi G, Della Guardia L, Maurizi A, Poloni A. Adipocytes properties and crosstalk with immune system in obesity-related inflammation. *J Cell Physiol*. 2018;233(1):88-97. 📚 Villarroya F, Cereijo R, Gavaldà-Navarro A, Villarroya J, Giralt M. 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